Malý Cassius dostal jméno po svém otci, Cassius Marcellus Clay, který byl pojmenován po abolicionistovi a politikovi Cassiu Clayovi, který žil v 19. století.
Boxovat začal ve svých 12 letech poté, co mu bylo ukradeno kolo. Během svých studií na střední škole vyhrál 100 ze 108 zápasů a dvě mistrovství Amatérské atletické unie. Na letních olympijských hrách v Římě získal zlatou olympijskou medaili v polotěžké váze. Jeho přezdívka „Největší“ s ním odešla do penze. V roce 1999 byl časopisem Sports Illustrated korunován na „Sportovce století“.
V tehdejším Československu byl známým i za své postoje k válce ve Vietnamu. Odmítl narukovat, aby tím protestoval proti válce, při které zbytečně padly nebo byly zmrzačeny tisíce Američanů.